Ilmuwan Identifikasi Perubahan Gen Sel Imun Melawan Kanker

TRIBUNMANADO.CO.ID - Para ilmuwan di Weizmann Institute menemukan bahwa menonaktifkan gen Zeb2 mengubah sel imun dari membantu kanker menjadi menyerangnya; dalam uji coba pada tikus, molekul yang ditargetkan memprogram ulang sel-sel di dekat tumor kandung kemih—memberikan gambaran sekilas tentang terapi masa depan yang menjanjikan.

Para peneliti di Institut Sains Weizmann telah mengidentifikasi gen kunci yang bertindak sebagai "saklar utama" dalam sel imun yang dikenal sebagai makrofag, yang memungkinkan tumor untuk membajak sistem imun dan mendorong pertumbuhan kanker.

Penemuan mereka, yang diterbitkan hari Rabu di jurnal Cancer Cell, dapat membuka jalan bagi kelas baru pengobatan kanker, khususnya untuk kanker kandung kemih, salah satu bentuk penyakit yang paling umum tetapi kurang mendapat perhatian dalam bidang terapi.

"Agar dapat tumbuh, tumor kanker harus membajak sistem imun untuk memenuhi kebutuhannya," kata Prof. Ido Amit dari Departemen Imunologi Sistem Weizmann, yang memimpin penelitian tersebut. 

"Dengan melakukan hal itu, tumor melindungi diri dari sisi 'jahat' makrofag, dan juga mengaktifkan fungsi makrofag yang membantu pertumbuhannya, seperti menekan aktivitas jenis sel imun lainnya dan mendorong pertumbuhan pembuluh darah untuk memasok oksigen ke tumor."

Makrofag, yang digambarkan Amit sebagai "pisau Swiss" dari sistem imun, dapat berganti peran, baik menyerang tumor atau memungkinkan kelangsungan hidup mereka. 
Sebagian besar tumor padat memanfaatkan fleksibilitas ini untuk mengubah makrofag menjadi agen pendukung kanker. Penelitian terkini telah menghubungkan mode aktivasi makrofag tumor dengan hasil pasien, memacu upaya global untuk memprogram ulang makrofag kembali ke peran antikankernya.

“Upaya tersebut gagal karena mereka memisahkan makrofag ke dalam dua kategori yang sangat umum – protumor dan antitumor,” kata Amit. “Saat ini kita tahu bahwa kategorisasi ini mengabaikan sebagian besar kompleksitas fungsi makrofag.”

Untuk mencari pemahaman yang lebih mendalam, tim Weizmann—yang dipimpin oleh Dr. Fadi Sheban—memulai dengan menganalisis kumpulan data makrofag dari sampel tumor manusia. Mereka mengidentifikasi 120 gen yang diduga mendorong perilaku protumor makrofag.

Untuk menentukan gen yang paling penting, para peneliti menggunakan penyuntingan gen CRISPR-Cas9 yang dikombinasikan dengan pengurutan sel tunggal yang canggih. Mereka menciptakan platform untuk menghapus secara sistematis masing-masing dari 120 gen satu per satu dalam sel makrofag individual, dengan mengurutkan lebih dari 100.000 sel yang diedit secara total.

“Dengan menggunakan platform yang baru kami kembangkan, kami dapat mempelajari dampak dari semua 120 gen yang diduga pada fungsi sel makrofag individu,” kata Sheban.

Namun, datanya rumit dan awalnya membingungkan. "Benar-benar kacau. Awalnya, kami tidak dapat membedakan gen mana yang paling penting dan aktivitas makrofag mana yang dikendalikannya," kenangnya dikutip YNet.

Untuk mengatur data, tim menggunakan alat pembelajaran mendalam yang disebut MrVI, yang dikembangkan oleh Prof. Nir Yosef dari departemen yang sama. MrVI membuat peta fungsional aktivitas gen, yang menunjukkan bagaimana setiap perubahan regulasi memengaruhi perilaku makrofag dan bagaimana efek tersebut saling terkait.

"Dengan menggunakan MrVI, kami dapat memahami penghapusan gen mana yang mengubah fungsi makrofag sehingga mampu melawan tumor,” kata Sheban.

Satu gen yang menonjol: Zeb2. Tim menemukan bahwa Zeb2 bertindak sebagai pengatur global, mengaktifkan semua fungsi protumor dan mematikan semua fungsi antitumor. 

"Kami memahami bahwa makrofag dengan Zeb2 mengaktifkan semua fungsi protumor dan menonaktifkan semua program antitumor, dan bahwa membungkam gen ini menghasilkan hal yang sebaliknya," tambah Sheban. "Dengan kata lain, kami menemukan tombol utama untuk memprogram ulang makrofag sehingga mereka akan melawan kanker."

Analisis lebih lanjut mengungkap cara kerja Zeb2. “Zeb2 membuka semua gen protumor dalam makrofag dan menutup semua gen antitumor. Dengan menghilangkannya, kita bisa memperoleh efek sebaliknya,” imbuhnya.

Percobaan laboratorium dan model tikus mengonfirmasi temuan tersebut. Membungkam Zeb2 memprogram ulang makrofag menjadi pejuang kanker. "Kami juga melakukan analisis lain terhadap data dari pasien manusia dan menemukan bahwa pasien dengan ekspresi Zeb2 yang tinggi memiliki risiko yang jauh lebih tinggi untuk mengidap kanker yang lebih agresif," catat Sheban. 

Untuk menerjemahkan penemuan ini menjadi terapi, para peneliti bermitra dengan Prof. Marcin Kortylewski dari City of Hope National Medical Center di California. Kortylewski mengembangkan molekul DNA unik yang dirancang untuk ditelan oleh makrofag. "Kami menggunakan molekul ini sebagai umpan dan menghubungkannya ke molekul RNA pembungkaman kecil. Setelah ditelan oleh makrofag, molekul RNA tersebut membungkam gen Zeb2 secara khusus," kata Sheban.

Terapi ini diuji pada tikus yang mengidap tumor kandung kemih. Para peneliti menyuntikkan molekul tersebut ke area tumor dan mengamati bahwa molekul tersebut memprogram ulang makrofag untuk menyerang kanker, yang menyebabkan tumor menyusut secara signifikan.

“Kini tujuannya adalah mengembangkan pendekatan ini menjadi pengobatan kanker baru bagi manusia,” kata Amit. “Studi kami juga menunjukkan bagaimana teknologi canggih dapat memberikan pemahaman mendalam dan beresolusi tinggi tentang cara berbagai pelaku sistem imun berfungsi dalam berbagai penyakit, dan bagaimana pemahaman ini berpotensi menjadi dasar terapi baru bagi pasien.” (Tribun)